INNE EBOOKI AUTORA
Autor:
Wydawca:
Format:
epub, mobi, ibuk
Tłumaczenie najnowszej wersji znanego w Polsce i na świecie podręcznika, powszechnie uważanego za wiodący w tej dziedzinie. Książkę cechuje:
• jasny, przejrzysty układ,
• pełne omówienie tematu,
• studia przypadków pomagające powiązać podstawową teorię z jej farmaceutyczną aplikacją,
• liczne pytania i rozwiązania,
• tabele, wypunktowania,
• słownik terminów.
Książka podzielona jest na pięć części:
Część A zawiera pięć rozdziałów obejmujących strukturę i funkcję ważnych celów leków, takich jak receptory, enzymy, i kwasy nukleinowe
• Część B obejmuje farmakodynamikę i farmakokinetykę.
• Część C obejmuje ogólne zasady i strategie w odkrywaniu i projektowaniu nowych leków oraz wprowadzaniu ich na rynek.
• Część D omawia QSAR, syntezę kombinatoryczną oraz projektowanie wspomagane komputerowo.
• Część E to wybór konkretnych tematów z chemii medycznej - środki przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe, cholinergiczne i antycholinesterazy, adrenergiczne, opioidowe środki przeciwbólowe, przeciwwrzodowe i sercowo-naczyniowe.
Podręcznik jest przeznaczony dla studentów wydziałów chemicznych i biologicznych uniwersytetów oraz politechnik oraz studentów wydziałów farmaceutycznych.
Rok wydania | 2019 |
---|---|
Liczba stron | 900 |
Kategoria | Chemia ogólna |
Wydawca | Wydawnictwo Naukowe PWN |
ISBN-13 | 978-83-01-20812-7 |
Numer wydania | 1 |
Język publikacji | polski |
Informacja o sprzedawcy | ePWN sp. z o.o. |
INNE EBOOKI AUTORA
POLECAMY
Ciekawe propozycje
Spis treści
Przedmowa V | |
Podziękowania VII | |
1. Leki i ich działanie 1 | |
1.1. Co to jest lek? | 1 |
1.2. Miejsce działania leku | 3 |
1.2.1. Budowa komórki | 3 |
1.2.2. Miejsca działania leków na poziomie molekularnym | 4 |
1.3. Siły wiązania międzycząsteczkowego | 5 |
1.3.1. Wiązania elektrostatyczne lub jonowe | 5 |
1.3.2. Wiązania wodorowe | 6 |
1.3.3. Siły/oddziaływania van der Waalsa | 8 |
1.3.4. Oddziaływania dipol–dipol i jon–dipol | 8 |
1.3.5. Siły odpychające | 10 |
1.3.6. Rola wody i oddziaływań hydrofobowych | 10 |
1.4. Leki a zagadnienia farmakokinetyczne | 11 |
1.5. Klasyfikacja leków | 11 |
1.6. Nazewnictwo leków (Nazewnictwo produktów leczniczych) | 12 |
CZĘŚĆ A Cele działania leków 15 | |
2. Struktura i funkcja białek 17 | |
2.1. Pierwszorzędowa struktura białka | 17 |
2.2. Drugorzędowa struktura białek | 18 |
2.2.1. α-Helisa (helisa alfa) | 18 |
2.2.2. β-Harmonijka (β pofałdowana kartka) | 18 |
2.2.3. β-Zakręt | 18 |
2.3. Trzeciorzędowa struktura białek | 18 |
2.3.1. Wiązania kowalencyjne: wiązania disiarczkowe | 21 |
2.3.2. Wiązania jonowe lub elektrostatyczne | 21 |
2.3.3. Wiązania wodorowe | 21 |
2.3.4. Oddziaływania van der Waalsa i hydrofobowe | 21 |
2.3.5. Hierarchia znaczenia oddziaływań wiążących | 22 |
2.3.6. Rola płaskiego wiązania peptydowego | 24 |
2.4. Czwartorzędowa struktura białek | 24 |
2.5. Translacyjne i potranslacyjne modyfikacje białek | 24 |
2.6. Proteomika | 25 |
2.7. Funkcja białka | 26 |
2.7.1. Białka strukturalne | 26 |
2.7.2. Białka transportujące | 27 |
2.7.3. Enzymy i receptory | 27 |
2.7.4. Różne białka i interakcje białko–białko | 28 |
3. Enzymy: struktura i funkcja 31 | |
3.1. Enzymy jako katalizatory | 31 |
3.2. W jaki sposób enzymy katalizują reakcje? | 32 |
3.3. Miejsce aktywne enzymu | 32 |
3.4. Wiązanie substratu w miejscu aktywnym | 33 |
3.5. Katalityczna rola enzymów | 33 |
3.5.1. Oddziaływania wiążące | 33 |
3.5.2. Kataliza kwasowo-zasadowa | 34 |
3.5.3. Grupy nukleofilowe | 35 |
3.5.4. Stabilizacja stanu przejściowego | 36 |
3.5.5. Kofaktory | 36 |
3.5.6. Nazewnictwo i klasyfikacja enzymów | 37 |
3.5.7. Polimorfizm genetyczny i enzymy | 38 |
3.6. Regulacja enzymów | 38 |
3.7. Izoenzymy | 41 |
3.8. Kinetyka enzymatyczna | 42 |
3.8.1. Równanie Michaelisa–Menten | 42 |
3.8.2. Wykresy Lineweavera–Burka | 43 |
4. Receptory: budowa i funkcja 45 | |
4.1. Rola receptora | 45 |
4.2. Neuroprzekaźniki i hormony | 45 |
4.3. Typy i podtypy receptorów | 47 |
4.4. Aktywacja receptora | 48 |
4.5. Jak zmienia się kształt miejsca wiążącego? | 48 |
4.6. Receptory kanału jonowego | 50 |
4.6.1. Zasady ogólne | 50 |
4.6.2. Struktura kanałów jonowych | 51 |
4.6.3. Bramkowanie | 52 |
4.6.4. Kanały jonowe bramkowane ligandem i napięciem | 52 |
4.7. Receptory sprzężone z białkiem G | 53 |
4.7.1. Wiadomości ogólne | 53 |
4.7.2. Struktura | 54 |
4.7.3. Rodzina receptorów rodopsynopodobnych sprzężonych z białkiem G | 54 |
4.7.4. Dimeryzacja receptorów sprzężonych z białkim G | 56 |
4.8. Receptory związane z kinazą | 56 |
4.8.1. Wiadomości ogólne | 56 |
4.8.2. Struktura receptorów kinazy tyrozynowej | 57 |
4.8.3. Mechanizm aktywacji receptorów kinazy tyrozynowej | 57 |
4.8.4. Receptory kinazy tyrozynowej jako cel działania nowych leków | 58 |
4.8.4.1. Rodzina ErbB receptorów kinazy tyrozynowej | 58 |
4.8.4.2. Receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego | 59 |
4.8.4.3. Receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu | 59 |
4.8.4.4. Receptor czynnika wzrostu komórek macierzystych | 59 |
4.8.4.5. Kinaza chłoniaka anaplastycznego (ALK) | 59 |
4.8.4.6. Receptory RET | 59 |
4.8.4.7. Receptor czynnika wzrostu hepatocytów lub receptor c-MET | 59 |
4.9. Receptory wewnątrzkomórkowe | 60 |
4.10. Regulacja aktywności receptora | 60 |
4.11. Polimorfizm genetyczny a receptory | 61 |
5. Receptory i transdukcja sygnału 63 | |
5.1. Szlaki transdukcji sygnału dla receptorów sprzężonych z białkiem G | 63 |
5.1.1. Interakcja kompleksu receptor–ligand z białkami G | 63 |
5.1.2. Szlaki przekaźnictwa sygnału z udziałem podjednostki α | 64 |
5.2 Szlaki przekaźnictwa sygnału z udziałem białek G i cyklazy adenylanowej | 65 |
5.2.1. Aktywacja cyklazy adenylanowej przez podjednostkę αs | 65 |
5.2.2. Aktywacja kinazy białkowej A | 65 |
5.2.3. Białko Gi | 66 |
5.2.4. Charakterystyczne cechy kaskady sygnałowej, w której bierze udział cykliczny AMP | 67 |
5.2.5. Rola dimeru βγ | 68 |
5.2.6. Fosforylacja | 68 |
5.3. Przekaźnictwo sygnału z udziałem białek G i fosfolipazy Cβ | 69 |
5.3.1. Wpływ białka G na fosfolipazę Cβ | 69 |
5.3.2. Działanie pomocniczego przekaźnika: diacyloglicerolu | 69 |
5.3.3. Działanie wtórnego przekaźnika informacji: trifosforanu inozytolu | 69 |
5.3.4. Resynteza difosforanu fosfatydyloinozytolu | 71 |
5.4. Przekaźnictwo sygnału z udziałem receptorów kinaz | 72 |
5.4.1. Aktywacja białek sygnałowych i enzymów | 72 |
5.4.2. Szlak przekazywania sygnału MAPK | 72 |
5.4.3. Aktywacja cyklazy guanylanowej przez receptory kinazy | 74 |
5.4.4. Szlak przekazywania sygnału JAK-STAT | 74 |
5.4.5. Szlak przekazywania sygnału PI3K / Akt / mTOR | 75 |
5.5. Ścieżka sygnałowa hedgehog | 76 |
6. Kwasy nukleinowe: struktura i funkcja 79 | |
6.1. Struktura DNA | 79 |
6.1.1. Pierwszorzędowa struktura DNA | 79 |
6.1.2. Struktura drugorzędowa DNA | 79 |
6.1.3. Struktura trzeciorzędowa DNA | 82 |
6.1.4. Chromatyny | 84 |
6.1.5. Polimorfizm genetyczny a medycyna spersonalizowana | 84 |
6.2. Synteza kwasu rybonukleinowego i białka | 84 |
6.2.1. Struktura RNA | 84 |
6.2.2. Transkrypcja i translacja | 85 |
6.2.3. Mały jądrowy RNA | 87 |
6.2.4. Regulacyjna rola RNA | 87 |
6.3. Choroby genetyczne | 87 |
6.4. Biologia molekularna i inżynieria genetyczna | 89 |
CZĘŚĆ B Farmakodynamika i farmakokinetyka 93 | |
7. Enzymy jako cel działania leków | 95 |
7.1. Inhibitory działające w miejscu aktywnym enzymu | 95 |
7.1.1. Odwracalne inhibitory | 95 |
7.1.2. Inhibitory nieodwracalne | 97 |
7.2. Inhibitory allosteryczne | 98 |
7.3. Inhibitory akompetycyjne i niekompetycyjne | 98 |
7.4. Analogi stanu przejściowego: inhibitory reniny | 99 |
7.5. Substraty samobójcze | 100 |
7.6. Selektywność inhibitorów izozymu | 101 |
7.7. Zastosowania lecznicze inhibitorów enzymów | 102 |
7.7.1. Inhibitory enzymów stosowane przeciwko mikroorganizmom | 102 |
7.7.2. Inhibitory enzymów stosowane przeciwko wirusom | 104 |
7.7.3. Inhibitory stosowane przeciwko własnym enzymom organizmu | 104 |
7.7.4. Modulatory enzymatyczne | 105 |
7.8. Kinetyka enzymatyczna | 106 |
7.8.1. Wykresy Lineweavera–Burka | 106 |
7.8.2. Porównanie inhibitorów | 108 |
8. Receptory jako cel działania leków 111 | |
8.1. Wprowadzenie | 111 |
8.2. Projektowanie agonistów | 111 |
8.2.1. Grupy wiążące | 111 |
8.2.2. Położenie grup wiążących | 113 |
8.2.3. Rozmiar i kształt | 114 |
8.2.4. Inne strategie projektowania | 114 |
8.2.5. Farmakodynamika i farmakokinetyka | 114 |
8.2.6. Przykłady agonistów | 115 |
8.2.7. Modulatory allosteryczne | 115 |
8.3. Projektowanie antagonistów | 116 |
8.3.1. Antagoniści działający w miejscu wiążącym | 116 |
8.3.2. Antagoniści działający poza miejscem wiązania | 119 |
8.4. Częściowi agoniści | 120 |
8.5. Odwrotni agoniści | 121 |
8.6. „Odwrażliwienie” i „uwrażliwienie” receptora | 121 |
8.7. Tolerancja i uzależnienie | 123 |
8.8. Typy i podtypy receptorów | 123 |
8.9. Powinowactwo, skuteczność i siła działania | 126 |
9. Kwasy nukleinowe jako cele działania leku 131 | |
9.1. Interkalatory działające na DNA | 131 |
9.2. Nieinterkalujące trucizny topoizomerazy | 132 |
9.3. Środki alkilujące i metalizujące | 134 |
9.3.1. Iperyty azotowe | 135 |
9.3.2. Pochodne nitrozomocznika | 135 |
9.3.3. Busulfan | 135 |
9.3.4. Cisplatyna | 135 |
9.3.5. Dakarbazyna i prokarbazyna | 137 |
9.3.6. Mitomycyna C | 138 |
9.4. Leki działające przez „cięcie łańcucha” | 138 |
9.5. Terminatory łańcucha | 139 |
9.6. Kontrola transkrypcji genów | 140 |
9.7. Środki działające na RNA | 142 |
9.7.1. Czynniki wiążące się z rybosomami | 142 |
9.7.2. Terapia antysensowa | 142 |
10. Różne cele działania leków | 147 |
10.1. Białka transportowe jako cele dla leków | 147 |
10.2. Białka strukturalne jako cele dla leków | 147 |
10.2.1. Wirusowe białka strukturalne jako cele działania leków | 147 |
10.2.2. Tubulina jako cel działania leków | 148 |
10.2.2.1. Leki hamujące polimeryzację tubuliny | 148 |
10.2.2.2. Leki hamujące depolimeryzację tubuliny | 149 |
10.3. Biosyntetyczne elementy budulcowe jako cele działania leków | 150 |
10.4. Procesy biosyntetyczne jako cele działania leków: leki powodujące przedwczesne zakończenie łańcucha podczas translacji (chain terminators) | 150 |
10.5. Interakcje białko–białko | 151 |
10.6. Lipidy jako cel działania leków | 155 |
10.6.1. „Cząsteczki tunelujące” | 155 |
10.6.2. Nośniki jonów | 158 |
10.6.3. Łańcuchy i kotwice | 159 |
10.7. Węglowodany jako cel działania leków | 159 |
10.7.1. Glikomika | 159 |
10.7.2. Antygeny i przeciwciała | 160 |
10.7.3. Cykodekstryny | 162 |
11. Farmakokinetyka i zagadnienia pokrewne | 165 |
11.1. Trzy fazy działania leku | 165 |
11.2. Typowa droga leków podawanych doustnie | 165 |
11.3. Absorpcja leku | 166 |
11.4. Dystrybucja leku | 168 |
11.4.1. Dystrybucja poprzez układ krwionośny | 168 |
11.4.2. Dystrybucja do tkanek | 168 |
11.4.3. Dystrybucja leku do komórek | 168 |
11.4.4. Inne czynniki wpływające na dystrybucję | 168 |
11.4.5. Bariera krew-mózg | 169 |
11.4.6. Bariera łożyska | 169 |
11.4.7. Interakcje lek-lek | 169 |
11.5. Metabolizm leków | 169 |
11.5.1. I i II faza metabolizmu | 170 |
11.5.2. Przemiany I fazy katalizowane przez enzymy cytochromu P450 | 170 |
11.5.3. Przemiany I fazy katalizowane przez monooksygenazy flawinowe | 173 |
11.5.4. Przemiany I fazy katalizowane przez inne enzymy | 173 |
11.5.5. Przemiany II fazy | 174 |
11.5.6. Stabilność metaboliczna | 177 |
11.5.7. Efekt pierwszego przejścia | 179 |
11.6. Wydalanie leku | 179 |
11.7. Drogi podawania leków | 180 |
11.7.1. Podanie doustne | 180 |
11.7.2. Absorpcja przez błony śluzowe | 180 |
11.7.3. Podanie doodbytnicze | 181 |
11.7.4. Podanie miejscowe | 181 |
11.7.5. Inhalacje | 181 |
11.7.6. Iniekcje | 181 |
11.7.7. Implanty | 182 |
11.8. Dawkowanie leków | 182 |
11.8.1. Okres półtrwania leku | 183 |
11.8.2. Stężenie stacjonarne leku | 184 |
11.8.3. Tolerancja na lek | 184 |
11.8.4. Biodostępność | 184 |
11.9. Formulacja | 185 |
11.10. Dostarczanie leków | 185 |
Analiza przypadku 1: Statyny | 189 |
AP1.1. Cholesterol i choroba wieńcowa serca | 189 |
AP1.2. Docelowe enzymy | 190 |
AP1.3. Odkrycie statyn | 192 |
AP1.4. Mechanizm działania statyn: farmakodynamika | 194 |
AP1.5. Oddziaływania wiążące statyn | 194 |
AP1.6. Inne mechanizmy działania statyn | 195 |
AP1.7. Inne miejsca działania leków obniżających poziom cholesterolu | 195 |
CZĘŚĆ C Odkrywanie, projektowanie i rozwój leków 197 | |
12. Poszukiwanie leków: odkrycie struktury wiodącej 199 | |
12.1. Wybór choroby | 199 |
12.2. Wybór miejsca działania leku | 199 |
12.2.1. Miejsca działania leku | 199 |
12.2.2. Odkrywanie miejsc działania leków | 199 |
12.2.3. Międzygatunkowa specyficzność i selektywność miejsc działania leków | 201 |
12.2.4. Specyficzność i selektywność miejsca działania leku w organizmie | 201 |
12.2.5. Powinowactwo leków do specyficznych narządów i tkanek | 202 |
12.2.6. Pułapki | 202 |
12.2.7. Leki aktywne wobec kilku miejsc działania | 203 |
12.3. Określenie testu biologicznego | 204 |
12.3.1. Wybór testu biologicznego | 204 |
12.3.2. Testy in vitro | 205 |
12.3.3. Testy in vivo | 205 |
12.3.4. Walidacja testu | 206 |
12.3.5. Wysokowydajne badania przesiewowe (HTS) | 206 |
12.3.6. Badania przesiewowe z wykorzystaniem NMR | 207 |
12.3.7. Badania przesiewowe powinowactwa | 207 |
12.3.8. Powierzchniowy rezonans plazmonowy | 207 |
12.3.9. Zbliżeniowy test scyntylacyjny | 208 |
12.3.10. Izotermiczna kalorymetria miareczkowa | 208 |
12.3.11. Wirtualne badania przesiewowe | 208 |
12.4. Poszukiwanie struktury wiodącej | 209 |
12.4.1. Przegląd związków naturalnych | 209 |
12.4.1.1. Królestwo roślin | 209 |
12.4.1.2. Świat mikroorganizmów | 210 |
12.4.1.3. Świat morza | 210 |
12.4.1.4. Świat zwierząt | 210 |
12.4.1.5. Jady i toksyny | 211 |
12.4.2. Medycyna ludowa | 212 |
12.4.3. Przegląd związków syntetycznych | 212 |
12.4.4. Uznane leki | 213 |
12.4.4.1. Leki „ja też” („me too”) i „ja lepszy” („me better”) | 213 |
12.4.4.2. Wykorzystanie działań niepożądanych | 213 |
12.4.5. Naturalne ligandy lub modulatory w projektowaniu leków | 214 |
12.4.5.1. Naturalne ligandy receptorów | 214 |
12.4.5.2. Naturalne substraty enzymów | 216 |
12.4.5.3. Produkty enzymów jako struktury wiodące | 216 |
12.4.5.4. Naturalne modulatory jako struktury wiodące | 216 |
12.4.6. Synteza kombinatoryczna i równoległa | 216 |
12.4.7. Projektowanie struktury wiodącej wspomagane komputerowo | 217 |
12.4.8. Przypadkowość i bystry umysł | 217 |
12.4.9. Komputerowe banki danych strukturalnych | 217 |
12.4.10. Odkrycie fragmentów struktury wiodącej | 217 |
12.4.11. Właściwości struktur wiodących | 220 |
12.5. Izolowanie i oczyszczanie | 221 |
12.6. Określanie struktury | 221 |
12.7. Leki roślinne | 222 |
13. Projektowanie leku: optymalizacja zamierzonych oddziaływań 225 | |
13.1. Zależność budowa chemiczna-działanie | 225 |
13.1.1. Rola grupy alkoholowej i fenolowej w wiązaniu z miejscem działania | 226 |
13.1.2. Rola pierścieni aromatycznych w wiązaniu z miejscem działania | 227 |
13.1.3. Rola alkenów w wiązaniu z miejscem działania | 227 |
13.1.4. Rola grupy ketonowej i aldehydowej w wiązaniu z miejscem działania | 228 |
13.1.5. Rola grupy aminowej w wiązaniu z miejscem działania | 228 |
13.1.6. Rola ugrupowania amidowego w wiązaniu z miejscem działania | 229 |
13.1.7. Rola czwartorzędowych soli amoniowych w wiązaniu z miejscem działania | 230 |
13.1.8. Rola kwasów karboksylowych w wiązaniu z miejscem działania | 231 |
13.1.9. Rola ugrupowania estrowego w wiązaniu z miejscem działania | 232 |
13.1.10. Rola halogenków alkilowych i arylowych w wiązaniu z miejscem działania | 232 |
13.1.11. Rola grupy tiolowej i eterowej w wiązaniu z miejscem działania | 233 |
13.1.12. Rola innych grup funkcyjnych w wiązaniu z miejscem działania | 233 |
13.1.13. Rola grup alkilowych i szkieletu węglowego w wiązaniu z miejscem wiązania | 233 |
13.1.14. Rola heterocykli w wiązaniu z miejscem wiązania | 233 |
13.1.15. Izostery | 235 |
13.1.16. Procedury badania | 236 |
13.1.17. SAR w optymalizacji leków | 237 |
13.2. Identyfikacja farmakoforu | 237 |
13.3. Optymalizacja leku: strategie w projektowaniu leków | 238 |
13.3.1. Zmienność podstawników | 239 |
13.3.1.1. Podstawniki alkilowe | 239 |
13.3.1.2. Podstawniki pierścieni aromatycznych lub heteroaromatycznych | 239 |
13.3.1.3. Efekty synergistyczne | 240 |
13.3.2. Powiększanie cząsteczki | 240 |
13.3.3. Wydłużanie / skracanie łańcucha | 241 |
13.3.4. Powiększanie lub zmniejszanie pierścienia | 241 |
13.3.5. Wymiana pierścieni | 242 |
13.3.6. Łączenie/kondensacja pierścieni | 244 |
13.3.7. Izostery i bioizostery | 244 |
13.3.8. Upraszczanie struktury | 246 |
13.3.9. Usztywnianie cząsteczki | 248 |
13.3.10. Blokery konformacyjne | 250 |
13.3.11. Projektowanie i modelowanie molekularne leków oparte na strukturze | 251 |
13.3.12. Projektowanie leków za pomocą spektroskopii NMR | 252 |
13.3.13. Rola przypadku i kreatywności | 253 |
13.3.14. Projektowanie leków oddziałujących z więcej niż jednym miejscem działania | 253 |
13.3.14.1. Środki opracowane na podstawie znanych leków | 253 |
13.3.14.2. Leki opracowane z nieselektywnych związków wiodących | 254 |
14. Projektowanie leków: optymalizacja dostępu do celu 257 | |
14.1. Optymalizacja właściwości hydrofilowych/hydrofobowych | 257 |
14.1.1. Maskowanie polarnych grup funkcyjnych w celu zmniejszenia polarności | 258 |
14.1.2. Dodawanie lub usuwanie polarnych grup funkcyjnych w celu zmiany polarności | 258 |
14.1.3. Różnicowanie podstawników hydrofobowych w celu zmiany polarności | 258 |
14.1.4. Wpływ podstawników N-alkilowych na zmiany pKa | 259 |
14.1.5. Wpływ podstawników aromatycznych na zmiany pKa | 259 |
14.1.6. Bioizostery dla grup polarnych | 259 |
14.2. Projektowanie leków odpornych na rozkład chemiczny i enzymatyczny | 260 |
14.2.1. Przeszkody steryczne | 260 |
14.2.2. Efekty elektronowe bioizosterów | 260 |
14.2.3. Modyfikacje steryczne i elektronowe | 261 |
14.2.4. Blokery metaboliczne | 261 |
14.2.5. Usunięcie lub zastąpienie wrażliwych grup metabolicznych | 262 |
14.2.6. Zmiana położenia podstawników | 262 |
14.2.7. Zamiana pierścienia i podstawników w pierścieniu | 263 |
14.3. Otrzymywanie leków mniej odpornych na metabolizm | 264 |
14.3.1. Wprowadzenie grup podatnych na metabolizm | 264 |
14.3.2. Leki samodestrukcyjne | 264 |
14.4. Projektowanie leków | 265 |
14.4.1. Leki ukierunkowane na komórki nowotworowe: leki „szukaj i niszcz” | 265 |
14.4.2. Leki ukierunkowane na infekcje przewodu pokarmowego | 265 |
14.4.3. Leki ukierunkowane na obwodowy układ nerwowy bez wpływu na ośrodkowy układ nerwowy | 266 |
14.4.4. Wiązanie leku ze strukturami błonowymi | 266 |
14.5. Zmniejszenie toksyczności | 266 |
14.6. Proleki | 268 |
14.6.1. Proleki zwiększające przepuszczalność przez błony | 268 |
14.6.1.1. Estry jako proleki | 268 |
14.6.1.2. N-Metylowane proleki | 269 |
14.6.1.3. Podejście konia trojańskiego do białek transportowych | 269 |
14.6.2. Proleki przedłużające działanie leku | 270 |
14.6.3. Proleki maskujące toksyczność leku i działania uboczne | 270 |
14.6.4. Proleki zmniejszające rozpuszczalność w wodzie | 271 |
14.6.5. Proleki zwiększające rozpuszczalność w wodzie | 272 |
14.6.6. Proleki działające w określonym miejscu docelowym | 272 |
14.6.7. Proleki zwiększające trwałość chemiczną | 273 |
14.6.8. Proleki aktywowane przez czynniki zewnętrzne (leki utajone) | 273 |
14.7. Synergizm działania leków | 274 |
14.7.1. Leki „wartownicy” | 274 |
14.7.2. Ograniczenie obszaru działania leku | 274 |
14.7.3. Zwiększenie wchłaniania | 274 |
14.8. Związki endogenne jako leki | 275 |
14.8.1. Neuroprzekaźniki | 275 |
14.8.2. Naturalne hormony, peptydy i białka jako leki | 275 |
14.8.3. Przeciwciała jako leki | 277 |
14.9. Peptydy i peptydomimetyki w projektowaniu leków | 278 |
14.9.1. Peptydomimetyki | 278 |
14.9.2. Leki peptydowe | 280 |
14.10. Oligonukleotydy jako leki | 281 |
15. Wprowadzenie leku na rynek 285 | |
15.1. Badania przedkliniczne i kliniczne | 285 |
15.1.1. Badanie toksyczności | 285 |
15.1.2. Badania metabolizmu leków | 285 |
15.1.3. Badania farmakologiczne, formulacji i trwałości | 287 |
15.1.4. Badania kliniczne | 288 |
15.1.4.1. Badania I fazy | 288 |
15.1.4.2. Badania II fazy | 289 |
15.4.1.3. Badania III fazy | 289 |
15.1.4.4. Badania IV fazy | 290 |
15.1.4.5. Kwestie etyczne | 290 |
15.2. Zagadnienia patentowe i prawne | 292 |
15.2.1. Patenty | 292 |
15.2.2. Zagadnienia prawne | 293 |
15.2.2.1. Proces regulacyjny | 293 |
15.2.2.2. Szybkie ścieżki i leki sieroce | 294 |
15.2.2.3. Dobra praktyka laboratoryjna, produkcyjna i kliniczna | 295 |
15.2.2.4. Analiza kosztów i korzyści | 295 |
15.3. Rozwój chemiczny i proces wytwarzania | 296 |
15.3.1. Rozwój chemiczny | 296 |
15.3.2. Rozwój procesu | 297 |
15.3.3. Wybór kandydata na lek | 298 |
15.3.4. Produkty naturalne | 299 |
Analiza przypadku 2: Projektowanie inhibitorów ACE 301 | |
Analiza przypadku 3: Artemizynina i pokrewne leki przeciwmalaryczne 307 | |
AP3.1. Wstęp | 307 |
AP3.2. Artemizynina | 307 |
AP3.3. Budowa i synteza artemizyniny | 308 |
AP3.4. Zależność budowa chemiczna – działanie | 308 |
AP3.5. Mechanizm działania | 308 |
AP3.6. Projektowanie i rozwój leku | 310 |
Analiza przypadku 4: Projektowanie oksamnichiny 313 | |
AP4.1. Wstęp | 313 |
AP4.2. Od lukantonu do oksamnichiny | 313 |
AP4.3. Mechanizm działania | 316 |
AP4.4. Inne leki | 317 |
CZĘŚĆ D Narzędzia handlu 321 | |
16. Synteza kombinatoryczna i równoległa 321 | |
16.1. Synteza kombinatoryczna i równoległa w projektach chemii medycznej | 321 |
16.2. Techniki syntezy na fazie stałej | 321 |
16.2.1. Synteza na nośniku | 322 |
16.2.2. Kotwica/łącznik | 323 |
16.2.3. Przykłady reakcji na fazie stałej | 325 |
16.3. Planowanie i projektowanie biblioteki związków | 325 |
16.3.1. Cząsteczka-pająk | 326 |
16.3.2. Cząsteczka lekopodobna | 326 |
16.3.3. Synteza centroidów | 326 |
16.3.4. Zmiany podstawników | 327 |
16.3.5. Projektowanie bibliotek związków w celu optymalizacji struktury wiodącej | 327 |
16.3.6. Biblioteki projektowane komputerowo | 327 |
16.4. Badanie aktywności | 327 |
16.4.1. Wysokowydajne badania przesiewowe | 327 |
16.4.2. Badanie związków wolnych i związanych z nośnikiem | 328 |
16.5. Synteza równoległa | 329 |
16.5.1. Ekstrakcja na fazie stałej | 330 |
16.5.2. Zastosowanie żywic w syntezie w roztworze organicznym | 331 |
16.5.3. Odczynniki dołączone do stałego nośnika: złap i uwolnij | 331 |
16.5.4. Technologia mikrofalowa | 332 |
16.5.5. Mikrociecze w syntezie równoległej | 333 |
16.6. Synteza kombinatoryczna | 335 |
16.6.1. Metoda mieszaj i dziel w syntezie kombinatorycznej | 335 |
16.6.2. Ustalenie struktury aktywnego związku (związków) | 336 |
16.6.2.1. Znaczniki | 336 |
16.6.2.2. Fotolitografia | 338 |
16.6.3. Dynamiczna synteza kombinatoryczna | 338 |
17. Komputery w chemii medycznej 345 | |
17.1. Mechanika molekularna i kwantowa | 345 |
17.1.1. Mechanika molekularna | 345 |
17.1.2. Mechanika kwantowa | 345 |
17.1.3. Wybór metody | 346 |
17.2. Rysowanie związków chemicznych | 346 |
17.3. Struktury 3D | 346 |
17.4. Minimalizacja energii | 347 |
17.5. Podgląd trójwymiarowych cząsteczek | 347 |
17.6. Wymiary cząsteczki | 349 |
17.7. Właściwości cząsteczki | 349 |
17.7.1. Ładunki cząstkowe | 349 |
17.7.2. Cząsteczkowe potencjały elektrostatyczne | 350 |
17.7.3. Orbitale molekularne | 350 |
17.7.4. Przejścia spektroskopowe | 351 |
17.7.5. Stosowanie siatek w pomiarach właściwości cząsteczki | 351 |
17.8. Analiza konformacyjna | 353 |
17.8.1. Lokalne i globalne minima energetyczne | 353 |
17.8.2. Dynamika molekularna | 354 |
17.8.3. Stopniowa rotacja wokół wiązania | 354 |
17.8.4. Metody Monte Carlo i Metropolis | 356 |
17.8.5. Algorytmy genetyczne i ewolucyjne | 357 |
17.9. Porównywanie struktur i nakładanie | 358 |
17.10. Identyfikacja aktywnej konformacji | 360 |
17.10.1. Krystalografia rentgenowska | 360 |
17.10.2. Porównywanie ligandów usztywnionych i nieusztywnionych | 360 |
17.11. Identyfikacja trójwymiarowego (3D) farmakofora | 362 |
17.11.1. Badania krystalograficzne | 362 |
17.11.2. Porównanie struktury związków aktywnych | 362 |
17.11.3. Zautomatyzowane metody identyfikacji farmakoforów | 362 |
17.12. Proces dokowania | 363 |
17.12.1. Dokowanie ręczne | 363 |
17.12.2. Dokowanie automatyczne | 364 |
17.12.3. Definiowanie powierzchni molekularnej miejsca działania | 364 |
17.12.4. Sztywne dokowanie poprzez komplementarność kształtu | 365 |
17.12.5. Stosowanie siatek w programach dokowania | 367 |
17.12.6. Sztywne dokowanie przez dopasowanie wiązań wodorowych | 368 |
17.12.7. Sztywne dokowanie giętkich ligandów: program FLOG | 368 |
17.12.8. Dokowanie elastycznych ligandów: programy kotwica i wzrost (anchor and grow) | 368 |
17.12.8.1. Programy Directed Dock and Dock 4.0 | 369 |
17.12.8.2. FlexX | 369 |
17.12.8.3. Program Hammerhead | 371 |
17.12.9. Dokowanie elastycznego liganda: symulowane algorytmy wyżarzania i algorytmy genetyczne | 372 |
17.13. Automatyczny przegląd baz danych w poszukiwaniu struktury wiodącej i projektowaniu leków | 373 |
17.14. Odwzorowanie białek | 373 |
17.14.1. Budowanie modelu białka: budowanie homologii | 373 |
17.14.2. Budowanie miejsca wiążącego: hipotetyczne pseudoreceptory | 375 |
17.15. Projektowanie leków de novo | 377 |
17.15.1. Ogólne zasady projektowania leków de novo | 377 |
17.15.2. Zautomatyzowane projektowanie leków de novo | 378 |
17.15.2.1. LUDI | 378 |
17.15.2.2. SPROUT (kiełkowanie) | 380 |
17.15.2.3. LEGEND | 383 |
17.15.2.4. GROW, ALLEGROW i SYNOPSIS | 384 |
17.16. Planowanie biblioteki związków | 384 |
17.17. Obsługa baz danych | 386 |
18. Ilościowa zależność między budową a działaniem (QSAR) 389 | |
18.1. Wykresy i równania | 389 |
18.2. Właściwości fizykochemiczne | 390 |
18.2.1. Hydrofobowość | 391 |
18.2.1.1. Współczynnik podziału (P) | 391 |
18.2.1.2. Stała hydrofobowości podstawników (π) | 392 |
18.2.1.3. Współczynnik podziału P a stała hydrofobowości π | 393 |
18.2.2. Efekty elektronowe | 394 |
18.2.3. Czynniki steryczne | 396 |
18.3.3.1. Steryczny czynnik Tafta (Es) | 396 |
18.2.3.2. Refrakcja molowa | 397 |
18.2.3.3. Steryczny parametr Verloopa | 397 |
18.3.4. Inne parametry fizykochemiczne | 397 |
18.3. Równanie Hansha | 397 |
18.4. Wykres Craiga | 399 |
18.5. Schemat Toplissa | 400 |
18.6. Bioizostery | 402 |
18.7. Podejście Free-Willsona | 402 |
18.8. Planowanie badań QSAR | 403 |
18.9. Opis przypadku | 403 |
18.10. 3D QSAR | 406 |
18.10.1. Określenie pól sterycznych i elektrostatycznych | 406 |
18.10.2. Wpływ kształtu cząsteczki i rozkładu elektronów na aktywność biologiczną | 406 |
18.10.3. Zalety CoMFA w stosunku do tradycyjnej analizy QSAR | 407 |
18.10.4. Potencjalne problemy związane z CoMFA | 408 |
18.10.5. Inne metody 3D QSAR | 409 |
18.10.6. Opis przypadku: inhibitory polimeryzacji tubuliny | 409 |
Analiza przypadku 5: Projektowanie inhibitorów syntazy tymidylanowej 413 | |
CZĘŚĆ E Wybrane zagadnienia z chemii medycznej | 417 |
19. Leki przeciwbakteryjne 419 | |
19.1. Historia środków przeciwbakteryjnych | 419 |
19.2. Komórka bakteryjna | 420 |
19.3. Mechanizmy działania przeciwbakteryjnego | 421 |
19.4. Środki przeciwbakteryjne zaburzające metabolizm komórkowy (antymetabolity) | 422 |
19.4.1. Sulfonamidy | 422 |
19.4.1.1. Historia sulfonamidów | 422 |
19.4.1.2. Zależność budowa chemiczna-działanie | 422 |
19.4.1.3. Analogi sulfanilamidu | 422 |
19.4.1.4. Zastosowania sulfonamidów | 423 |
19.4.1.5. Mechanizm działania | 424 |
19.4.2. Przykłady innych antymetabolitów | 425 |
19.4.2.1. Trimetoprim | 425 |
19.4.2.2. Sulfony | 426 |
19.5. Środki przeciwbakteryjne hamujące syntezę ściany komórkowej | 426 |
19.5.1. Penicyliny | 426 |
19.5.1.1. Historia penicylin | 426 |
19.5.1.2. Budowa benzylopenicyliny i fenoksymetylopenicyliny | 427 |
19.5.1.3. Właściwości benzylopenicyliny | 428 |
19.5.1.4. Mechanizm działania penicyliny | 428 |
19.5.1.5. Oporność na penicylinę | 430 |
19.5.1.6. Metody syntezy analogów penicyliny | 433 |
19.5.1.7. Zależności budowa chemiczna–działanie penicylin | 434 |
19.5.1.8. Analogi penicyliny | 434 |
19.5.1.9. Synergizm penicylin z innymi lekami | 441 |
19.5.2. Cefalosporyny | 441 |
19.5.2.1. Cefalosporyna C | 441 |
19.5.2.2. Synteza analogów cefalosporyn modyfikowanych w pozycji 7 | 442 |
19.5.2.3. Pierwsza generacja cefalosporyn | 442 |
19.5.2.4. Druga generacja cefalosporyn | 444 |
19.5.2.5. Trzecia generacja cefalosporyn | 445 |
19.5.2.6. Czwarta generacja cefalosporyn | 445 |
19.5.2.7. Piąta generacja cefalosporyn | 446 |
19.5.2.8. Oporność na cefalosporyny | 446 |
19.5.3. Inne antybiotyki β-laktamowe | 446 |
19.5.3.1. Karbapenemy | 446 |
19.5.3.2. Monobaktamy | 448 |
19.5.4. Inhibitory β-laktamaz | 449 |
19.5.4.1. Kwas klawulanowy | 449 |
19.5.4.2. Pochodne sulfonowe kwasu penicylanowego | 450 |
19.5.4.3. Kwasy oliwanowe | 450 |
19.5.4.4. Awibaktam | 450 |
19.5.5. Inne leki działające na biosyntezę ściany komórki bakteryjnej | 451 |
19.5.5.1. d-Cykloseryna i bacytracyna | 451 |
19.5.5.2. Glikopeptydy: wankomycyna i analogi wankomycyny | 452 |
19.6. Związki przeciwbakteryjne oddziałujące na strukturę błony cytoplazmatycznej | 456 |
19.6.1. Walinomycyna i gramicydyna A | 456 |
19.6.2. Polimyksyna B | 456 |
19.6.3. Zabójcze nanorurki | 456 |
19.6.4. Cykliczne lipopeptydy | 457 |
19.7. Środki przeciwbakteryjne zaburzające syntezę białek: translacja | 458 |
19.7.1. Aminoglikozydy | 458 |
19.7.2. Tetracykliny | 460 |
19.7.3. Chloramfenikol | 463 |
19.7.4. Makrolidy | 464 |
19.7.5. Linkozamidy | 465 |
19.7.6. Streptograminy | 466 |
19.7.7. Oksazolidynony | 467 |
19.7.8. Pleuromutyliny | 467 |
19.8. Czynniki oddziałujące na transkrypcję i replikację kwasów nukleinowych | 468 |
19.8.1. Chinolony i fluorochinolony | 468 |
19.8.2. Aminoakrydyny | 471 |
19.8.3. Ryfamycyny | 471 |
19.8.4. Nitroimidazole i nitrofurantoina | 471 |
19.8.5. Inhibitory polimerazy RNA bakterii | 471 |
19.9. Inne związki | 472 |
19.10. Oporność na leki | 474 |
19.10.1. Oporność w wyniku mutacji | 474 |
19.10.2. Oporność lekowa poprzez transfer genetyczny | 474 |
19.10.3. Inne czynniki wpływające na oporność na leki | 475 |
19.10.4. Kierunki badań | 475 |
20. Leki przeciwwirusowe 481 | |
20.1. Wirusy i choroby wirusowe | 481 |
20.2. Budowa wirusów | 481 |
20.3. Cykl rozwojowy wirusów | 482 |
20.4. Szczepienie | 483 |
20.5. Leki przeciwwirusowe: zasady ogólne | 484 |
20.6. Leki przeciwwirusowe stosowane przeciw wirusom DNA | 485 |
20.6.1. Inhibitory wirusowej polimerazy DNA | 485 |
20.6.2. Inhibitory polimeryzacji tubulin | 488 |
20.6.3. Terapia antysensowa | 488 |
20.7. Leki przeciwwirusowe działające przeciw wirusom RNA: wirus ludzkiego niedoboru odporności | 489 |
20.7.1. Budowa i cykl rozwojowy HIV | 489 |
20.7.2. Terapia przeciwwirusowa HIV | 490 |
20.7.3. Inhibitory wirusowej odwrotnej transkryptazy | 491 |
20.7.3.1. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy | 491 |
20.7.3.2. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy | 492 |
20.7.4. Inhibitory proteazy | 494 |
20.7.4.1. Proteaza HIV | 495 |
20.7.4.2. Projektowanie inhibitorów proteazy HIV | 496 |
20.7.4.3. Sakwinawir | 497 |
20.7.4.4. Rytonawir i lopinawir | 499 |
20.7.4.5. Indynawir | 502 |
20.7.4.6. Nelfinawir | 502 |
20.7.4.7. Palinawir | 504 |
20.7.4.8. Amprenawir i darunawir | 504 |
20.7.4.9. Atazanawir | 505 |
20.7.4.10. Tipranawir | 505 |
20.7.4.11. Alternatywne strategie projektowania leków przeciwwirusowych skierowanych przeciwko proteazie HIV | 507 |
20.7.5. Inhibitory innych celów | 507 |
20.8. Leki przeciwwirusowe działające przeciw wirusom RNA: wirus grypy | 509 |
20.8.1. Budowa i cykl rozwojowy wirusa grypy | 509 |
20.8.2. Zaburzenie czynności kanałów jonowych: adamantany | 511 |
20.8.3. Inhibitory neuraminidazy | 512 |
20.8.3.1. Budowa i mechanizm działania neuraminidazy | 512 |
20.8.3.2. Inhibitory stanu przejściowego: badania rozwojowe zanamiwiru (Relenza) | 514 |
20.8.3.3. Inhibitory stanu przejściowego: 6-karboksyamidy | 516 |
20.8.3.4. Analogi karbocykliczne: badania rozwojowe oseltamiwiru (Tamiflu) | 517 |
20.8.3.5. Inne układy pierścieniowe | 518 |
20.8.3.6. Badania oporności | 519 |
20.9. Leki przeciwwirusowe działające przeciw wirusom RNA: wirus przeziębienia | 520 |
20.10. Leki przeciwwirusowe działające przeciw wirusom RNA: zapalenie wątroby typu C | 522 |
20.10.1. Inhibitory proteazy HCV NS3-4A | 522 |
20.10.1.1. Wstęp | 522 |
20.10.1.2. Projektowanie boceprewiru i telaprewiru | 522 |
20.10.1.3. Druga generacja inhibitorów proteazy | 524 |
20.10.2. Inhibitory HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA | 525 |
20.10.3. Inhibitory białka HCV NS5A | 525 |
20.10.4. Inne cele | 528 |
20.11. Leki o szerokim spektrum działania przeciwwirusowego | 529 |
20.11.1. Leki hamujące syntetazę trifosforanu cytydyny | 529 |
20.11.2. Leki hamujące hydrolazę S-adenozylohomocysteiny | 529 |
20.11.3. Rybawiryna | 530 |
20.11.4. Interferony | 530 |
20.11.5. Przeciwciała i rybozymy | 530 |
20.12. Bioterroryzm i ospa | 531 |
21. Leki przeciwnowotworowe 533 | |
21.1. Rak: wstęp | 533 |
21.1.1. Definicje | 533 |
21.1.2. Przyczyny raka | 533 |
21.1.3. Wady genetyczne prowadzące do raka: protoonkogeny i onkogeny | 533 |
21.1.3.1. Aktywacja protoonkogenów | 533 |
21.1.3.2. Inaktywacja genów supresji nowotworów (anty-onkogeny) | 534 |
21.1.3.3. Konsekwencje defektów genetycznych | 534 |
21.1.4. Nieprawidłowe szlaki sygnałowe | 534 |
21.1.5. Niewrażliwość na sygnały hamujące wzrost | 535 |
21.1.6. Nieprawidłowości w regulacji cyklu komórkowego | 535 |
21.1.7. Apoptoza i białko p53 | 536 |
21.1.8. Telomery | 538 |
21.1.9. Angiogeneza | 538 |
21.1.10. Inwazja tkanek i przerzuty | 540 |
21.1.11. Leczenie nowotworów | 540 |
21.1.12. Oporność | 541 |
21.2. Leki działające bezpośrednio na kwasy nukleinowe | 543 |
21.2.1. Czynniki interkalujące | 543 |
21.2.2. Środki nieinterkalujące hamujące działanie topoizomeraz na DNA | 544 |
21.2.2.1. Podofilotoksyny | 544 |
21.2.2.2. Kamptotecyny | 545 |
21.2.3. Środki alkilujące i związki kompleksowe metali | 545 |
21.2.3.1. Iperyty azotowe | 546 |
21.2.3.2. Cisplatyna i analogi cisplatyny: związki kompleksowe metali | 547 |
21.2.3.3. Analogi CC 1065 | 548 |
21.2.3.4. Inne czynniki alkilujące | 548 |
21.2.4. Środki tnące łańcuchy DNA | 549 |
21.2.5. Terapia antysensowa | 549 |
21.3. Leki działające na enzymy: antymetabolity | 550 |
21.3.1. Inhibitory reduktazy dihydrofolianowej | 550 |
21.3.2. Inhibitory syntazy tymidylanowej | 551 |
21.3.3. Inhibitory reduktazy rybonukleotydowej | 553 |
21.3.4. Inhibitory deaminazy adenozyny | 553 |
21.3.5. Inhibitory polimeraz DNA | 554 |
21.3.6. Antagoniści puryn | 554 |
21.4. Hormonoterapia | 556 |
21.4.1. Glikokortykoidy, estrogeny, progestyny i androgeny | 556 |
21.4.2. Agoniści i antagoniści receptora hormonu uwalniającego hormon luteinizujący | 556 |
21.4.3. Antyestrogeny | 557 |
21.4.4. Antyandrogeny | 557 |
21.4.5. Inhibitory aromatazy | 558 |
21.5. Leki działające na białka strukturalne | 561 |
21.5.1. Środki hamujące polimeryzację tubuliny | 561 |
21.5.2. Środki hamujące depolimeryzację tubuliny | 562 |
21.6. Inhibitory szlaków sygnałowych | 564 |
21.6.1. Hamowanie farnezylotransferazy i białka Ras | 565 |
21.6.2. Inhibitory kinazy białkowej | 566 |
21.6.2.1. Inhibitory kinaz receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR) | 568 |
21.6.2.2. Inhibitory kinaz kinazy tyrozynowej Abelsona, c-KIT, PDGFR i SRC | 572 |
21.6.2.3. Inhibitory kinaz zależnych od cyklin (CDK) | 576 |
21.6.2.4. Inhibitory kinaz szlaku transdukcji sygnału MAPK | 577 |
21.6.2.5. Inhibitory kinaz szlaku PI3K-PIP3 | 578 |
21.6.2.6. Inhibitory kinaz kinazy anaplastycznego chłoniaka (ALK) | 578 |
21.6.2.7. Inhibitory kinazy RET i KIF5B-RET | 579 |
21.6.2.8. Inhibitory kinazy kinaz janusowych | 579 |
21.6.2.9. Inhibitory kinaz receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR) | 580 |
21.6.2.10. Wieloreceptorowe inhibitory kinaz tyrozynowych | 580 |
21.6.2.11. Hamowanie kinazy obejmujące oddziaływania wiążące białko-białko | 583 |
21.6.3. Antagoniści receptora szlaku sygnałowego hedgehog | 584 |
21.7. Inhibitory różnych enzymów | 585 |
21.7.1. Inhibitory metaloproteinazy macierzy | 585 |
21.7.2. Inhibitory proteasomu | 586 |
21.7.3. Inhibitory deacetylazy histonu | 589 |
21.7.4. Inhibitory polimerazy poli-ADP rybozy | 590 |
21.7.5. Inne cele enzymów | 591 |
21.8. Środki wpływające na apoptozę | 592 |
21.9. Różne środki przeciwnowotworowe | 593 |
21.9.1. Środki syntetyczne | 593 |
21.9.2. Produkty naturalne | 594 |
21.9.3. Terapia białkowa | 596 |
21.9.4. Modulacja oddziaływań czynnik transkrypcji–koaktywator | 596 |
21.10. Przeciwciała, koniugaty przeciwciał i terapia genowa | 597 |
21.10.1. Przeciwciała monoklonalne | 597 |
21.10.2. Koniugaty przeciwciało-lek | 599 |
21.10.3. Terapia prolekiem ukierunkowana przez kompleks przeciwciało-enzym (ADEPT) | 601 |
21.10.4. Terapia prolekiem ukierunkowana przez przeciwciało-abzym (ADAPT) | 602 |
21.10.5. Terapia prolekiem ukierunkowana genem enzymu (GDEPT) | 602 |
21.10.6. Inne formy terapii genowej | 603 |
21.11. Terapia fotodynamiczna | 603 |
21.12. Terapia wirusowa | 604 |
22. Leki cholinergiczne, antycholinergiczne i inhibitory acetylocholinoesterazy 609 | |
22.1. Obwodowy układ nerwowy | 609 |
22.2. Nerwy ruchowe obwodowego układu nerwowego | 609 |
22.2.1. Somatyczny motoryczny układ nerwowy | 610 |
22.2.2. Autonomiczny motoryczny układ nerwowy | 610 |
22.2.3. Układ nerwowy przewodu pokarmowego (GI) | 611 |
22.2.4. Zaburzenia przekaźnictwa w neuronach motorycznych | 611 |
22.3. Układ cholinergiczny | 611 |
22.3.1. Cholinergiczny system sygnałowy | 611 |
22.3.2. Presynaptyczne układy kontrolne | 612 |
22.3.3. Neuroprzekaźniki białkowe | 612 |
22.4. Agoniści receptorów cholinergicznych | 612 |
22.5. Acetylocholina – struktura, SAR i wiązanie się z receptorem | 613 |
22.6. Nietrwałość acetylocholiny | 615 |
22.7. Projektowanie analogów acetylocholiny | 616 |
22.7.1. Zawada przestrzenna | 616 |
22.7.2. Efekty elektronowe | 616 |
22.7.3. Połączone efekty steryczne i elektronowe | 617 |
22.8. Zastosowanie kliniczne agonistów cholinergicznych | 617 |
22.8.1. Agoniści muskarynowi | 617 |
22.8.2. Agoniści nikotynowi | 617 |
22.9. Antagoniści muskarynowych receptorów cholinergicznych | 618 |
22.9.1. Działanie i zastosowanie antagonistów muskarynowych | 618 |
22.9.2. Antagoniści muskarynowi | 618 |
22.9.2.1. Atropina i hioscyna | 618 |
22.9.2.2. Analogi strukturalne atropiny i hioscyny | 620 |
22.9.2.3. Uproszczone analogi atropiny | 620 |
22.9.2.4. Antagoniści muskarynowi o budowie chinuklidynowej | 622 |
22.9.2.5. Pozostali antagoniści muskarynowi | 622 |
22.10. Antagoniści nikotynowych receptorów cholinergicznych | 624 |
22.10.1. Zastosowanie antagonistów receptorów nikotynowych | 624 |
22.10.2. Antagoniści nikotynowi | 624 |
22.10.2.1. Kurara i tubokuraryna | 624 |
22.10.2.2. Dekametonium i suksametonium | 625 |
22.10.2.3. Steroidowe środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe | 626 |
22.10.2.4. Atrakurium i miwakurium | 626 |
22.10.2.5. Inni antagoniści cholinergiczni | 627 |
22.11. Struktury receptorów | 628 |
22.12. Inhibitory acetylocholinoesterazy i acetylocholinoesteraza | 629 |
22.12.1. Działanie inhibitorów acetylocholinoesterazy | 629 |
22.12.2. Struktura enzymu acetylocholinoesterazy | 629 |
22.12.3. Miejsce aktywne acetylocholinoesterazy | 629 |
22.12.3.1. Istotne aminokwasy w miejscu aktywnym | 630 |
22.12.3.2. Mechanizm hydrolizy | 630 |
22.13. Inhibitory acetylocholinoesterazy | 632 |
22.13.1. Karbaminiany | 632 |
22.13.1.1. Fizostygmina | 632 |
22.13.1.2. Analogi fizostygminy | 633 |
22.13.2. Związki fosforoorganiczne | 634 |
22.13.2.1. Gazy paraliżujące | 634 |
22.13.2.2. Leki | 635 |
22.13.2.3. Insektycydy | 635 |
22.14. Pralidoksym – antidotum przeciw związkom fosforoorganicznym | 636 |
22.15. Inhibitory acetylocholinoesterazy jako „inteligentne” leki | 637 |
22.15.1. Inhibitory acetylocholinoesterazy | 637 |
22.15.2. Związki dwufunkcyjne działające na acetylocholinoesterazę („Podwójne” inhibitory acetylocholinoesterazy) | 638 |
22.15.3. Związki wielofunkcyjne działające na acetylocholinoesterazę oraz receptory muskarynowe M2 | 639 |
23. Leki działające na adrenergiczny układ nerwowy 643 | |
23.1. Adrenergiczny układ nerwowy | 643 |
23.1.1. Obwodowy układ nerwowy | 643 |
22.1.2. Ośrodkowy układ nerwowy | 643 |
23.2. Receptory adrenergiczne | 643 |
23.2.1. Typy receptorów adrenergicznych | 643 |
23.2.2. Rozmieszczenie receptorów w organizmie | 644 |
23.3. Endogenni agoniści receptorów adrenergicznych | 645 |
23.4. Biosynteza amin katecholowych | 645 |
23.5. Metabolizm katecholoamin | 646 |
23.6. Przewodnictwo nerwowe (neurotransmisja) | 646 |
23.6.1. Proces przewodnictwa nerwowego | 646 |
23.6.2. Neuroprzekaźniki białkowe (neuromodulatory) | 646 |
23.6.3. Receptory presynaptyczne i kontrola | 647 |
23.7. Miejsca działania leków | 648 |
23.8. Adrenergiczne miejsca wiążące | 648 |
23.9. Zależność struktura–aktywność | 649 |
23.9.1. Ważne grupy wiążące katecholoamin | 649 |
23.9.2. Selektywność α-adrenoreceptorów a selektywność β-adrenoreceptorów | 650 |
23.10. Agoniści adrenergiczni | 651 |
23.10.1. Ogólni agoniści receptorów adrenergicznych | 651 |
23.10.2. Agoniści α1-, α2-, β1- i β3-receptorów | 651 |
23.10.3. β2-Agoniści i leczenie astmy | 652 |
23.11. Antagoniści receptora adrenergicznego | 655 |
23.11.1. α- i β-blokery | 655 |
23.11.2. β-blokery | 655 |
23.11.3. β-Blokery jako leki sercowo-naczyniowe | 656 |
23.11.3.1. Pierwsza generacja β-blokerów | 656 |
23.11.3.2. Zależność struktura–aktywność aryloksypropanoloamin | 657 |
23.11.3.3. Selektywne β1-blokery (β-blokery drugiej generacji) | 658 |
23.11.3.4. Krótko działające β-blokery | 659 |
23.12. Inne leki działające na przewodnictwo adrenergiczne | 661 |
23.12.1. Leki wpływające na biosyntezę leków adrenergicznych | 661 |
23.12.2. Leki hamujące wychwytywanie noradrenaliny do pęcherzyków magazynowych | 661 |
23.12.3. Uwalnianie noradrenaliny z pęcherzyków magazynowych | 662 |
23.12.4. Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny do neuronów presynaptycznych | 662 |
23.12.5. Hamowanie enzymów metabolicznych | 664 |
24. Narkotyczne leki przeciwbólowe 667 | |
24.1. Historia opium | 667 |
24.2. Składnik czynny: morfina | 667 |
24.2.1. Wyodrębnienie morfiny | 667 |
24.2.2. Budowa i właściwości | 668 |
24.3. Zależność struktura–działanie | 668 |
24.4. Cel molekularny morfiny: receptory opioidowe | 670 |
24.5. Morfina: farmakodynamika i farmakokinetyka | 671 |
24.6. Analogi morfiny | 673 |
24.6.1. Zmiana podstawników | 673 |
24.6.2. Powiększenie cząsteczki leku | 673 |
24.6.3. Uproszczenie struktury lub fragmentacja leku | 675 |
24.6.3.1. Usunięcie pierścienia E | 675 |
24.6.3.2. Usunięcie pierścienia D | 675 |
24.6.3.3. Usunięcie pierścienia C i D | 676 |
24.6.3.4. Usunięcie pierścienia B, C i D | 677 |
24.6.3.5. Usunięcie pierścienia B, C, D i E | 678 |
24.6.4. Usztywnienie struktury | 679 |
24.7. Agoniści i antagoniści | 682 |
24.8. Endogenne peptydy opioidowe i opioidy | 684 |
24.8.1. Endogenne peptydy opioidowe | 684 |
24.8.2. Analogi enkefalin i δ-selektywnych opioidów | 685 |
24.8.3. Teorie wiążące enkefalin | 686 |
24.8.4. Inhibitory peptydaz | 688 |
24.8.5. Endogenna morfina | 688 |
24.9. Przyszłość | 688 |
24.9.1. Koncepcja wiadomość-adres | 688 |
24.9.2. Dimery receptorów | 689 |
24.9.3. Selektywni agoniści opioidowi a wielofunkcyjne opioidy | 690 |
24.9.4. Opioidy o działaniu obwodowym | 690 |
24.10. Studium przypadku: projektowanie nalfurafiny | 690 |
25. Związki przeciwwrzodowe 695 | |
25.1. Wrzody trawienne | 695 |
25.1.1. Definicja | 695 |
25.1.2. Przyczyny | 695 |
25.1.3. Leczenie | 695 |
25.1.4. Uwalnianie kwasu żołądkowego | 695 |
25.2. Antagoniści receptora H2 | 696 |
25.2.1. Histamina i receptory histaminowe | 697 |
25.2.2. Poszukiwanie struktury wiodącej | 698 |
25.2.2.1. Histamina | 698 |
25.2.2.2. Nα-guanylohistamina | 698 |
25.2.3. Opracowanie struktury wiodącej – teoria chelatowania wiązania | 700 |
25.2.4. Od częściowego agonisty do antagonisty – odkrycie burimamidu | 702 |
25.2.5. Odkrycie metiamidu | 703 |
25.2.6. Odkrycie cymetydyny | 706 |
25.2.7. Cymetydyna | 707 |
25.2.7.1. Aktywność biologiczna cymetydyny | 707 |
25.2.7.2. Struktura i aktywność | 708 |
25.2.7.3. Metabolizm | 708 |
25.2.8. Dalsze badania analogów cymetydyny | 709 |
25.2.8.1. Izomery konformacyjne | 709 |
25.2.8.2. Desolwatacja | 710 |
25.2.8.3. Opracowanie nitroketenoaminalowej grupy wiążącej | 710 |
25.2.9. Kolejni antagoniści receptora H2 | 712 |
25.2.9.1. Ranitydyna | 712 |
25.2.9.2. Famotydyna i nizatydyna | 713 |
25.2.9.3. Antagoniści receptorów H2 o przedłużonym działaniu | 714 |
25.2.9.4. Porównanie antagonistów receptorów H1 i H2 | 714 |
25.2.11. Receptory H2 i jego antagoniści | 715 |
25.3. Inhibitory pompy protonowej | 715 |
25.3.1. Komórki okładzinowe i pompa protonowa | 715 |
25.3.2. Inhibitory pompy protonowej | 716 |
25.3.3. Mechanizm hamowania pompy protonowej | 717 |
25.3.4. Metabolizm inhibitorów pompy protonowej | 718 |
25.3.5. Projektowanie omeprazolu i esomeprazolu | 718 |
25.3.6. Inne inhibitory pompy protonowej | 720 |
25.4. Helicobacter pylori i leki przeciwbakteryjne | 722 |
25.4.1. Odkrycie Helicobacter pylori | 722 |
25.4.2. Leczenie | 722 |
25.5. Leki tradycyjne i ziołowe | 723 |
26. Leki układu krążenia | 725 |
26.1. Wprowadzenie | 725 |
26.2. Układ krążenia | 725 |
26.3. Leki hipotensyjne wpływające na aktywność układu RAA | 727 |
26.3.1. Wprowadzenie | 727 |
26.3.2. Inhibitory reniny | 728 |
26.3.3. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) | 728 |
26.3.4. Antagoniści receptora angiotensyny | 729 |
26.3.5. Antagoniści receptorów mineralokortykoidowych | 731 |
26.3.6. Leki o podwójnym działaniu | 732 |
26.4. Antagoniści receptorów dla endoteliny jako leki hipotensyjne | 732 |
26.4.1. Endoteliny i receptory endotelinowe | 732 |
26.4.2. Antagoniści receptorów endotelinowych | 732 |
26.4.3. Leki o podwójnym działaniu | 733 |
26.5. Leki rozszerzające naczynia | 734 |
26.5.1. Modulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej | 734 |
26.5.2. Inhibitory fosfodiesterazy 5 | 736 |
26.5.3. Inhibitory neprylizyny | 737 |
26.5.4. Agoniści prostacykliny | 737 |
26.5.5. Pozostałe leki rozszerzające naczynia | 737 |
26.6. Blokery kanałów wapniowych | 738 |
26.6.1. Wprowadzenie | 738 |
26.6.2. Pochodne dihydropirydyny | 740 |
26.6.3. Fenyloalkiloaminy | 741 |
26.6.4. Benzotiazepiny | 742 |
26.7. Inhibitory kanałów jonowych If | 743 |
26.8. Leki hipolipemizujące | 744 |
26.8.1. Statyny | 744 |
26.8.2. Fibraty | 744 |
26.8.3. Podwójni i potrójni agoniści PPAR | 745 |
26.8.4. Leki antysensowe | 746 |
26.8.5. Inhibitory białek transferowych | 746 |
26.8.6. Przeciwciała jako leki hipolipemizujące | 747 |
26.9. Leki przeciwzakrzepowe | 747 |
26.9.1. Leki przeciwzakrzepowe (antykoagulanty) | 747 |
26.9.1.1. Wprowadzenie | 747 |
26.9.1.2. Bezpośrednie inhibitory trombiny | 748 |
26.9.1.3. Inhibitory czynnika Xa | 749 |
26.9.2. Leki przeciwpłytkowe | 749 |
26.9.2.1. Wprowadzenie | 749 |
26.9.2.2. Antagoniści receptorów PAR-1 | 750 |
26.9.2.3. Antagoniści P2Y12 | 751 |
26.9.2.4. Antagoniści GpIIb/IIIa | 752 |
26.9.3. Leki fibrynolityczne | 753 |
Analiza przypadku 6: Steroidowe leki przeciwzapalne 755 | |
AP6.1. Wprowadzenie do steroidów | 755 |
AP6.2. Analogi kortyzolu aktywne po podaniu doustnym | 756 |
AP6.3. Miejscowe glukokortykoidy jako środki przeciwzapalne | 757 |
Analiza przypadku 7: Aktualne badania nad lekami przeciwdepresyjnymi 765 | |
AP7.1. Wprowadzenie | 765 |
AP7.2. Hipoteza monoaminowa | 765 |
AP7.3. Obecnie stosowane leki przeciwdepresyjne | 765 |
AP7.4. Aktualne obszary badań | 766 |
AP7.5. Antagoniści receptora 5-HT7 | 766 |
Analiza przypadku 8: Projektowanie i rozwój aliskirenu 770 | |
AP8.1. Wprowadzenie | 770 |
AP8.2. Reakcja katalizowana przez reninę | 770 |
AP8.3. Od związku wiodącego do inhibitorów peptydowych | 770 |
AP8.4. Strategie peptydomimetyczne | 772 |
AP8.5. Projektowanie niepeptydowych inhibitorów | 772 |
AP8.6. Optymalizacja struktury | 774 |
Analiza przypadku 9: Inhibitory czynnika Xa | 777 |
AP9.1. Wprowadzenie | 777 |
AP9.2. Cel | 777 |
AP9.3. Ogólne strategie w projektowaniu inhibitorów czynnika Xa | 778 |
AP9.4. piksaban: od identyfikacji cząsteczki aktywnej do związku wiodącego | 778 |
AP9.5. Apiksaban: od związku wiodącego do ostatecznej struktury | 779 |
AP9.6. Rozwój rywaroksabanu | 782 |
AP9.7. Rozwój edoksabanu | 783 |
Analiza przypadku 10: Odwracalne inhibitory proteazy HCV NS3-A4 784 | |
AP10.1. Wprowadzenie | 784 |
AP10.2. Identyfikacja związku wiodącego | 784 |
AP10.3. Modyfikacje związku wiodącego | 784 |
AP10.4. Od heksapeptydu do tripeptydu | 786 |
AP10.5. Od tripeptydu do związku makrocyklicznego (BILN-2061) | 786 |
AP10.6. Od BILN-2061 do simprenawiru | 787 |
Załącznik 1 Niezbędne aminokwasy | 789 |
Załącznik 2 Standardowy kod genetyczny | 790 |
Załącznik 3 Dane statystyczne do QSAR | 791 |
Załącznik 4 Działanie włókien nerwowych | 795 |
Załącznik 5 Mikroorganizmy | 799 |
Załącznik 6 Oddziaływania za pomocą wiązań wodorowych | 801 |
Słowniczek 803 | |
Polecana literatura uzupełniająca 825 | |
Skorowidz | 827 |